聂广军:精准递送 使命必达 纳米机器人开启药物送递的新策略
专题:2024年CC讲坛
由北京君和创新公益基金会、中国科学院大学校友会联合主办,主题为“和而不同,思想无界”的CC讲坛第63期演讲2024年12月14日在中国科学院大学(北京玉泉路校区)礼堂举行。来自国家纳米科学中心研究员聂广军出席,并以《精准递送 使命必达 纳米机器人开启药物送递的新策略》为题发表演讲。
以下为演讲实录:
我是聂广军,来自于国家纳米科学中心,我们在做基础研究的时候,其实也是在遵循自己内心小时候对科学的向往。我小时候最爱看孙悟空七十二变,特别是它把自己变得特别小的时候,钻到了铁扇公主的肚子里面。我在想如果我能够变成很小我,看看真正在人体内发生了什么神奇的过程,是不是可以用小我来治疗大家的疾病。
有同样想法的不仅仅是我,美国著名的物理学家理查德•费曼,他有一个非常重要的演讲《There‘s Plenty of Room at the Bottom》,指的在纳米尺度上可以有很多有意思的事情发生。他提出来,如果未来我们人类治疗疾病,不用像现在就吃一片肠溶片,比如说12小时缓释长效,我们可以让吞到体内纳米机器人作为我们外科医生,发现我们的病灶,然后做个小手术来把疾病治好,它就从眼泪或者从什么途径从体内出来,这就是当时科学家的一个科学幻想。当时在上世纪50年代,他说:“我们还实现不了,但是我把这个留给未来的人类,未来的科学家。”
大家知道新药研发是一个非常漫长的过程,而且面临很多挑战。现在我们临床上药物主要是化学药物和生物药,但是目前都面临着药物研发中的瓶颈,比如说我们的化学药大概是从很多的,成百万的化合物里去筛选,然后再优化,当我们优化的时候会顾了左,顾不了右,顾了药效,顾不了代谢,所以这里边是非常难的事情。
另外大家知道最近由于递送技术的进步,我们原来不能成药的核酸,现在也能成药了,比如我们在新冠疫情里大家看到的mRNA疫苗,但是这些生物分子本身,是不能够在体内长时间存在的,也过不了生物屏障,没法成药。纳米技术为代表的交叉学科的快速发展,为我们新药研发注入了新的一个动力。
大家知道纳米是一个尺度,但纳米却不仅仅是一个尺度。大家看这张图,从原子到分子,到分子聚集体,再到细胞内的蛋白核酸等等,一路向上,这里边有个关键的尺度就是1~100纳米,这个范围内就是体内产生了具有明确功能的蛋白质,包括一些细胞器等等。所以我们说在纳米尺度上,在物质科学层面,它是从无功能到有功能的一个关键的尺度节点。在生命世界里面,它是从无生命到有生命的关键的临界点。过去几十年里边,人类在以纳米技术为代表的前沿技术里边获得的快速发展,我们对微观世界的认知和操纵能力有了显著的增强。
这里边大家可以看到很多的这种超分辨的成像,比如说在微纳尺度上面可以看到原子、分子;而且更主要的我们有了办法去操控这些分子,让它按照我们人类的设想组装成分子聚集体,或者是从宏观上越来越小,跟我们现在说的微纳加工技术,用来支撑芯片的技术,都是仰仗于我们人类对微观世界的认知和操控能力。
大家经常会听到现在我们有人形机器人、机器狗,可能还有一些机器蜂、机器鸟。我们临床上用的一个就是口服的微小的机器,可以通过肠道看我们胃肠里边发生病变,它再从消化道排泄出来,这个已经是在微型机器人方面,取得了重要的进步。
但大家想过没有,当我们把制备的精度再提高,做到微米,纳米尺度上面会发生什么事情?我们前面预测的这些能够口服的,能够做手术的外科机器人,是不是就可以产生了?所以我们讲纳米机器人其实是在突破我们人类制备的极限,是人类制造的另外一个巅峰,可能是被人类能够去制造、改造,能够使用的最小的智能体。
我们团队过去这些年一直围绕着一个想法,如何利用纳米机器人这样一个非常好的概念,能够把它真正在活体里边展现出来优良的性质。我们尝试了几乎所有的,能找到的纳米材料,最后发现最好的材料竟然是构成我们人体遗传物质的DNA。
大家可能想知道为什么DNA是我们最好的物质? DNA是由四个碱基A、T、G、C组成的,这四个碱基两两互补配对,就得到了非常可控的一个操控物质结构的手段。另外DNA就是我们人体的物质,所以当我们制备一个DNA纳米机器人完成工作使命,在体内可以被代谢,这样干完活就变成了营养物质,这是非常好的事情。
我们就制备了一个特别薄的纳米结构,就是一个纳米尺度的结构,长90,宽60的一个片层结构。我们把在生物体内一个功能特别强大凝血酶,锚定在上面,就可以通过这个片状结构,把它卷起来变成一个管状结构,做成纳米管,就是我们说的DNA机器人,在体外制备完之后给到体内。大家可能说为什么我们要做凝血酶?大家知道凝血酶是我们人类制备的最早的,用在临床上的一个生物药,现在用的时候主要是外科医生在病人出血的时候,把凝血酶撒到出血点上面止血的,但是从来没有一个人能够把凝血酶,作为治疗性药物打到体内,让它发挥凝血作用,这是我们向科技难题发出的挑战。
大家看到在电镜下面,一个小片层,上面四个小白点代表四个酶,卷起来成为一个管状结构,大家在宏观上设计的这些理念,都可以在显微镜下看到。这个是我们制备的纳米机器人的一个工作原理,它在体内循环的时候包裹得很好,蛋白酶是不会暴露的,只有当它找到了肿瘤特异性的分子标志物才能够打开,暴露出来里面的凝血酶。在局部就会让肿瘤的微血管产生一个小的血栓,血栓逐渐放大之后就把肿瘤血供完全堵住了,这样就真正的实现了肿瘤营养的完全阻断。大家可以想象,这个情况下肿瘤就会饿死了,而且我们做了各种各样的实验,在很多的动物模型里证明它是安全有效的。我们把构象转变过程叫做纳米机器人的工作过程,这是非常形象的一个说法。
我们也模拟了肝脏的血供过程,把机器人打到体内,它就不断在体内循环,只有它找到了它需要找的分子对,才能够发生改变构象的过程,暴露出来之后在肿瘤的血管里边产生阻断。对正常组织,因为它没有肿瘤特异性的分子标志,就不发挥作用,这是我们设计的一个理念,用一个非常形象的说法给大家展示。
在研究肿瘤过程中,其实我们还发现肿瘤本身,是一个非常高凝的状态,很多的肿瘤里面都有小的微血栓,所以这些微血栓就是种子,我们把刚才的过程,通过纳米技术给它放大,好处就是,第一个能够对正常组织没有影响,因为正常组织没有血栓。这个放大过程可以产生一个所谓的原位的自放大效应,它只在血栓部位放大,这样的话我们就可以更准确的靶向到肿瘤部位。另外临床上还有很多的化疗药物,所以当我把化疗药物和凝血连起来之后,它就会对肿瘤产生更强大的作用。大家可以想一下,我用两种方式去打击一个敌人,这两种方式一加成之后,敌人变得特别脆弱,所以这个时候药用一点点,就会起到四两拨千斤的作用。
随着我们工作进展,我们也在不断的迭代优化,做更加巧妙的,更加powerful的纳米机器人。我们做了一个四面体的小结构,它本身有点刚性、弹性,我们就把凝血酶的一个分子,通过这个分子的触手,把它锚定在里边,外边留了一个长尾巴,这个长尾巴就是引线开关。把小机器人放在体内之后,当长尾巴一旦和肿瘤微环境里边的PD-L1(PD-L1这是目前非常重要的一个肿瘤免疫的靶点)一结合之后,这个小结构就像个弹弓一样,把里边的酶释放出来了,而且这个过程是非常快的,一结合就释放出来,效率是百分之百的;如果慢慢打开,这里边会有好多的不可控的过程,但是一个快速过程会让效率百分之百的发生。大家看到这里边我们就把免疫治疗和血供治疗联合起来了,这是目前临床上一个非常重要的方向。
我们同时给大家看到一些非常微观的结构,这个标尺大概就在几个纳米,大家平时是不能见到这么精巧的东西的,我们用冷冻电镜的方法可以看到带长尾巴的,有一个蛋白酶在里边的,核心外边是个框,里边是个核。当把这个蛋白酶弹出来之后,就是一个空的框架。再次说明我们在宏观上的设计,在微观上确实能够验证,我们觉得是非常酷的一件事情。
我们经过了大概有十几年的努力,也获得了一些学术界的小小认可,文章发表的同时,得到学术界的很多知名杂志的亮点报道。他们都认为我们发展这种新颖的纳米机器人,这种小的结构,代表着人类对于未来药物设计的一个新的模式。这里边我们也取得了一些小的成绩,包括我们在2018年获得了中国科学十大进展,2020年获得北京市自然科学一等奖等等。
去年我和几位著名的科学家一起共同组织协商会议,我们在会上讨论了未来的药物发展的形态,比如说智能纳米药物,就是纳米机器人为代表的智能纳米药物,这和我们现在讲的智慧医疗是非常契合的,我们不仅要给病人建立电子化的档案,给大家做医疗数字人,同时我们药物上面,也要有更好的药物来匹配未来的智慧医疗。
我们利用的分子搭积木的方法,按照我们人类科学家的设想,无论你需要一个靶向肿瘤的模块,载药的模块,还是驱动模块,可以按照你自己的理想去设计。特别像我们小时候搭积木,比如说我们有很多女士可能要用化妆品,如果我们能做成这种智能化的纳米级的化妆品,透皮的效果会非常好,对于这种瘢痕可以有更好的清除作用,当然是我们未来的理想。我在想如果是要透皮的话,它一定得长得瘦瘦的,能够通过我们皮肤的角质层,达到更深的部位。
在2021年,美国的《科学》杂志向全世界公布了新一期的125个科学实验难题,首次在人工智能领域里边,把可注射的抗病机器人,未来什么时候会成为现实,作为一个重要的科学问题提出来。它引用了两个工作,一个是我们团队的工作,一个是加拿大团队工作。
下面给大家换一个方向我们利用身体内的,自然的生命体怎么来做纳米机器人的。这张图左边是一个大肠杆菌的电镜照片,这个菌跟正常菌不一样的是上面有好多小的颗粒,就是我们用磁性的纳米颗粒标记菌,让它具有磁响应。我们给菌放在磁场里边,它会按照磁场的动力去运动。另外当我把磁场的强度提高之后,还会通过磁热转换把细菌裂解,能够帮助我们治疗疾病。我们前期对它进行改造,让它去负载了一些能够抗肿瘤药物,这样的话这个菌就变成了抗肿瘤的一个武器。
右边这张图是几个菌在一起的,其实这些小的纳米机器人,也是在一起工作的,作为一个团队一起工作,这样话效率更高。下边有一张图给大家展示的,就是我们制备的细菌纳米机器人,和我智能的机器是非常像的,它既有接收信号(sensing signal)同时还可以把收获的信号进行加工、处理、反馈,最后一个output,所以这个我觉得某种意义上说更像纳米机器人,是细菌纳米机器人。
这个菌有啥好处?我把小鼠放在磁场里边,然后给它加磁场之后,小鼠里边这些菌就会按照磁场方向去跑,我就把磁场锚定在小鼠的肿瘤上。大家看到右边这张图就是小鼠的组织里边,亮的荧光部分代表细菌富集的地方,这些菌全部跑到小鼠的肿瘤部位发挥作用。发挥什么作用?一旦提高磁场的功能功率,它就把细菌裂解,释放出来很多的这种细菌的裂解物。这里边我们人体的免疫细胞发现这块有异常,就跑到这来,帮助细菌的药物一起把肿瘤清除掉,这是一个利用了身体内的功能发挥的作用。
我们有很多的实验证明,利用这样一个磁性的菌,可以产生很强的肿瘤治疗作用。比如说大家看到的每一条线,就是一个小鼠的这种生存,有一条线升高代表着肿瘤长起来了。每掉下来一个线代表死了一个小鼠,我们治疗之后,小鼠的这种肿瘤的治疗效果得到极大的提高。
有了前面这个工作,我们又往前走了一步,我们发现其实细菌非常神奇,不仅仅可以带上一个磁性的铠甲,细菌本身也会分泌很多有趣的物质。比如说我们发现的细菌可以分泌很多的囊泡结构,利用性囊泡结构能干什么?我们可以让我们肠道的菌,通过分泌小囊泡穿过肠上皮,作用到肠上皮下边的免疫细胞,来激活免疫过程。
平时疫苗打的时候打到胳膊下边,只有周围附近的淋巴结被激活,但是我们体内特别是肠道里边,还有很多免疫细胞,常规的这种方法是不能激活的。我们可以给这个人吃了一个菌,让菌通过口腔到达肠道之后,在肠道原位释放出很多的小膜泡,这些膜泡本身很小,就容易穿过我们肠上皮的屏障,作用到下边这些免疫细胞会激活免疫细胞,这个是一个以前从来没有人实现了的功能。
我们用一些荧光标记可以证明,如果菌不分泌膜泡,它几乎不可能穿越肠上皮,但是有了膜泡之后,它可以产生几十倍的增加,会让膜泡到达我们肠的上皮里边,通过屏障。我们还是以抗肿瘤的治疗为例,我们看到如果小鼠不去治疗或者治疗的效果不好,可以看到它们的肺上面有很多的肿瘤转移灶,每一个小点代表一个黑的转移灶,这是黑色素瘤。治疗之后看到非常干净的,几乎大部分90%的肿瘤被抑制住了,所以这说明我仅仅利用口服细菌的办法,利用细菌原位生成这些小的机器人,就可以抗肿瘤的原位生长和转移,这还是非常有趣的一个观察。
另外我们也发现这些细菌模块,不仅仅能够抗肿瘤,当我们在给小鼠提前打一点细菌分泌膜泡之后,发现它能够改造我们骨髓的造血干细胞,让它们发生分化,谱系分化,让它倾向于抗肿瘤的过程。这让我发现原来我们做的工作里边,有很大一部分是因为这些膜泡本身,调动了人体的先天免疫的功能,来发挥了抗肿瘤活性。
我们利用合成生物学的技术,利用我们仿生的方法,利用天然的生物体细菌进行改造,无论是用细菌的裂解物,还是用细菌分泌的膜泡,来作为新一代治疗疾病的一个新的手段。我们对生命的设计,其实是存在无穷尽的可能性的,我们可以去设计改造,甚至重新合成一个新的生命体。这个方向其实目前我们已经开始了临床研究,和我们临床的合作者李宁院长和王书航教授,目前在医学院肿瘤医院已经有二十个病人入组,用我们发现的这种新的纳米机器人,去治疗肿瘤病人的手术后的复发转移,我们已经观察到了一些积极的现象。
另外我们也观察到其实在肿瘤病人里边,大多数病人他们的免疫系统已经得到了压制,所以现在想调动这些人的免疫系统,来对抗肿瘤是需要更多的努力。所以这里边我们在不断的在优化迭代,希望能够让我们的技术尽早的用到临床上。
我给大家介绍主要是我们团队过去十几年的工作,其实在我们国内还有很多的优秀科学家做了类似的工作。比如说我们纳米中心的丁宝全老师,他们利用类似的结构,DNA的片状结构,发展成为一个抗肿瘤疫苗,去把不同的抗原佐剂整合在一起,去治疗肿瘤疾病。还有我们南京邮电大学的汪联辉校长,他们也制备了一个类似的结构,去发现体内的血栓,用纳米机器人溶栓,来产生对心血管系统疾病的治疗,我觉得这里蕴含了丰富的未来可以转化的潜力。
另外我们国家在纳米药物这方面,过去十多年做了非常扎实的工作,不仅仅在我们说的方向里边,在很多的其他方向,比如说药物的宏量制备,微环境的调控,以及药物的缓释等方面,制备了很多先进的体系。这里边蕴含了很多的交叉学科共同的努力,我今天讲到的,还没有讲到的化学、材料、学、生物学、药学等等。当然我们要把纳米机器人,变成真的在临床上能治病的,新的药物形式还有很多的挑战。除了传统的药物研发挑战之外,还有针对纳米技术本身的,比如说如何在体内驱动它们到达疾病病灶部位,如何让它们穿过这么多生物屏障,到达比如说肿瘤细胞里边等等。
当然里边还有一个非常重要的问题,就是生物安全性的问题。大家知道我们治病的同时还要保障治病的安全。我们纳米中心过去二十多年里边,有两位非常重要的科学家,赵宇亮院士和陈春英院士,他们两个人在纳米药物安全性,包括纳米蛋白冠方面做了非常多的工作,为我们后边药物研发转化奠定了非常好的基础。
纳米机器人是一个非常交叉融合的前沿,同时我觉得它也代表着我们人类制造的一个巅峰。其实我们人类社会的发展,就是一部药物发展的历史。药物的研发保证了我们人类的健康,而且未来我们人类希望越来越健康,减少疾病的痛苦。我觉得纳米机器人技术作为一个新型的技术,会在不久的未来,在很多领域为人类健康作出贡献。
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